Inteligentne bakterie skórne są w stanie wydzielać i produkować cząsteczki do leczenia trądziku

Badanie eksperymentalne prowadzone przez Translational Synthetic Biology Laboratory na Uniwersytecie Pompeu Fabra wykazało, że pewien rodzaj bakterii skórnych można skutecznie zmodyfikować tak, aby wytwarzały białko regulujące produkcję sebum. Takie zastosowanie mogłoby pomóc w leczeniu trądziku

Międzynarodowe badania prowadzone przez Laboratorium Translacyjnej Biologii Syntetycznej na Wydziale Medycyny i Nauk Przyrodniczych (MELIS) Uniwersytetu Pompeu Fabra wykazały, że Cutibacterium acnes – rodzaj bakterii skórnej – może skutecznie produkować i wydzielać cząsteczkę terapeutyczną odpowiednią do leczenia objawów trądziku. Zaprojektowana bakteria została sprawdzona w liniach komórkowych skóry, a jej dostarczanie zostało potwierdzone u myszy. Odkrycie to otwiera drzwi do poszerzenia możliwości inżynierii niepraktycznych bakterii w celu leczenia zmian skórnych i innych chorób przy użyciu żywych środków terapeutycznych.

Zespół badawczy tworzą naukowcy z Bellvitge Biomedical Research Institute (Idibell), Uniwersytetu w Barcelonie, Protein Technologies Facility of the Centre for Genomic Regulation, Phenocell SAS, Medizinische Hochschule Brandenburg Theodor Fontane, Uniwersytetu w Lund i Uniwersytetu w Aarhus.

Trądzik jest powszechną chorobą skóry spowodowaną zablokowaniem lub zapaleniem mieszków włosowych. Jego wygląd może być różny, od zaskórników i zaskórników po krosty i guzki, głównie na twarzy, czole, klatce piersiowej, górnej części pleców i ramionach. Chociaż trądzik występuje najczęściej u nastolatków, może on dotyczyć osób w każdym wieku.

Najcięższe przypadki trądziku leczy się antybiotykami w celu zabicia bakterii żyjących w mieszkach włosowych lub izotretynoiną (znaną jako Accutane), pochodną witaminy A, która indukuje śmierć sebocytów, komórek nabłonkowych skóry wytwarzających sebum. Zabiegi te mogą jednak powodować poważne skutki uboczne, takie jak naruszenie homeostazy mikrobiomu skóry – ponieważ nie zabijają selektywnie bakterii – lub nadwrażliwość na światło, w przypadku antybiotyków, lub wady wrodzone lub skrajne łuszczenie się skóry, w przypadku izotretynoiny.

Wyniki badania, opublikowane dziś w Nature Biotechnology, pokazują, że naukowcy z powodzeniem edytowali genom Cutibacterium acnes w celu wydzielania i produkcji białka NGAL, znanego jako mediator leku na trądzik, izotretynoiny, który, jak wykazano, zmniejsza wydzielanie sebum poprzez indukowanie śmierci sebocytów.

“Opracowaliśmy terapię miejscową z ukierunkowanym podejściem, wykorzystując to, co natura już ma. Zaprojektowaliśmy bakterię, która żyje w skórze i sprawiliśmy, że produkuje to, czego potrzebuje nasza skóra. W tym przypadku skupiliśmy się na leczeniu trądziku, ale platformę tę można rozszerzyć na kilka innych wskazań”, mówi Nastassja Knödlseder, pierwsza autorka badania.

Poszerzenie sposobu inżynierii bakterii

“Do tej pory C. acnes była uważana za bakterię trudną do opanowania. Wprowadzenie DNA i uzyskanie białek produkowanych lub wydzielanych z elementu wprowadzonego do jej genomu było niezwykle trudne”, wyjaśnia Knödlseder, która jest postdoc w Laboratorium Translacyjnej Biologii Syntetycznej UPF.

Ponieważ jednak C. acnes wydaje się być atrakcyjnym podłożem biologii syntetycznej do leczenia chorób skóry ze względu na jej niszowe środowisko głęboko wewnątrz mieszków włosowych – praktycznie tam, gdzie uwalniane jest sebum – jej znaczenie dla homeostazy skóry, jej bliski kontakt z odpowiednimi celami terapeutycznymi, a także fakt, że wykazano, że z powodzeniem wszczepia się po nałożeniu na ludzką skórę, skłoniło ich do nalegania na edycję genomu tej nieinżynieryjnej bakterii.

Aby edytować genom C. acnes, zespół badawczy kierowany przez Marca Güella skupił się na poprawie dostarczania DNA do komórki, stabilności DNA wewnątrz komórki i ekspresji genów. Naukowcy wzięli pod uwagę środki regulacyjne, opracowując strategię ochrony biologicznej, aby uniknąć stosowania elementów budzących obawy regulacyjne, takich jak mobilne elementy genetyczne, plazmidy lub oporność na antybiotyki. W związku z tym uzyskana syntetyczna bakteria ma cechy bezpieczeństwa, które umożliwiają “rzeczywiste zastosowanie” i rozważenie jej w przyszłych terapiach dla ludzi.

Syntetyczna C. acnes jest w stanie wydzielać i produkować NGAL w celu modulowania produkcji sebum w liniach komórkowych. Po nałożeniu na skórę myszy – jedynego modelu zwierzęcego zdolnego do testowania zmodyfikowanych bakterii do tej pory – wszczepiają się one, żyją i wytwarzają białko. Jednak skóra myszy nie jest porównywalna do ludzkiej. Ma więcej włosów, jest luźniejsza, ma mniej lipidów i inny mechanizm pocenia się. Stąd potrzeba alternatywnego modelu, lepiej reprezentującego ludzką skórę, takiego jak modele skóry 3D.

Droga do środków terapeutycznych

“Opracowaliśmy platformę technologiczną, która otwiera drzwi do edycji dowolnych bakterii w celu leczenia wielu chorób. Obecnie koncentrujemy się na wykorzystaniu C. acnes w leczeniu trądziku, ale możemy dostarczyć obwody genetyczne w celu stworzenia inteligentnych mikrobów do zastosowań związanych z wykrywaniem skóry lub modulacją odporności”, podkreśla Marc Güell, który kierował badaniami.

Zgodnie z tą samą strategią, ta linia badawcza będzie kontynuowana w ramach europejskiego projektu “SkinDev”, w którym naukowcy z laboratorium Translational Synthetic Biology wraz z partnerami będą inżynierować C. acnes w celu zwalczania atopowego zapalenia skóry, przewlekłego stanu zapalnego skóry charakteryzującego się suchą skórą, egzemą i silnym podrażnieniem, szczególnie powszechnym wśród małych dzieci.

Chociaż każda żywa strategia terapeutyczna powinna być weryfikowana indywidualnie, naukowcy wykazują optymizm w stosowaniu tych inteligentnych drobnoustrojów u ludzi, ponieważ nieinżynieryjne C. acnes zostały już bezpiecznie i skutecznie przetestowane na skórze pacjentów.

Nature Biotechnology | DOI 10.1038/s41587-023-02072-4